Сезон 2021 года стал для «Сан-Диего Падрес» пятьдесят третьим в Главной лиге бейсбола и в истории клуба. Команда с 79 победами и 83 поражениями заняла третье место в Западном дивизионе Национальной лиги, не выйдя в плей-офф. Неудовлетворительные результаты привели к отставке главного тренера команды Джейса Тинглера, проведшего на этом посту всего два сезона.

Домашние матчи клуб проводил на стадионе «Петко-парк», вмещающем 40 209 зрителей. На начальном этапе чемпионата из-за угрозы распространения COVID-19 посещамость матчей была ограничена 20 % вместимости трибун. Позднее доступными для болельщиков сделали 33 % мест, полностью трибуны были открыты на домашнем матче против «Цинциннати Редс» 17 июня.

В состоявшемся 13 июля Матче всех звёзд Главной лиги бейсбола приняло участие четыре игрока команды: питчер Марк Мелансон, шортстоп Фернандо Татис, инфилдеры Джейк Кроненуорт и Мэнни Мачадо. Питчер Ю Дарвиш попал в число участников Матча всех звёзд по итогам голосования, но не сыграл в нём из-за травмы.

На прошедшем с 11 по 13 июля драфте Главной лиги бейсбола клуб выбрал двадцать одного игрока. В первом раунде под общим двадцать седьмым номером был задрафтован шортстоп Джексон Меррилл, подписавший контракт с бонусом в размере 1,8 млн долларов. Другими заметными новичками «Падрес» стали аутфилдер Джеймс Вуд и питчер Кевин Коппс.

Девятого апреля питчер команды Джо Масгроув сыграл ноу-хиттер, ставший первым в истории команды.